Полицитемия вера (истинная полицитемия)

Причины развития

Причины, вызывающие истинную полицитемию, окончательно не установлены. В настоящее время не существует единой теории, которая бы объясняла возникновение гемобластозов (опухолей крови), к которым относится данное заболевание.

На основании эпидемиологических наблюдений была выдвинута теория о связи эритремии с трансформацией стволовых клеток, которая происходит под влиянием генных мутаций.

Установлено, что у большинства больных имеется мутация синтезирующегося в печени фермента Янус-киназа-тирозинкиназы, которая участвует в транскрипции тех или иных генов путем фосфорилирования множества тирозинов в цитоплазматической части рецепторов.

Наиболее часто встречается открытая в 2005 г. мутация в 14 экзоне JAK2V617F (выявляется в 96 % от всех случаев заболевания). В 2 % случаев мутация затрагивает 12 экзон гена JAK2.

У больных истинной полицитемией выявляются также:

  • В отдельных случаях мутации в гене рецептора тромбопоэтина MPL. Эти мутации имеют вторичное происхождение и не являются строго специфичными для данного заболевания. Выявляются у людей пожилого возраста (преимущественно у женщин) с низким уровнем гемоглобина и тромбоцитов.
  • Утрата функции гена LNK белка SH2B3, который снижает активность гена JAK2.

Для пожилых пациентов с высокой аллельной нагрузкой JAK2V617F характерен повышенный уровень гемоглобина, лейкоцитоз и тромбоцитопения.

При мутации гена JAK2 в 12 экзоне эритремия сопровождается субнормальным уровнем в сыворотке крови гормона эритропоэтина. Больные с данной мутацией отличаются более молодым возрастом.
При истинной полицитемии часто выявляются также мутации TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др., однако их патогенетическая значимость пока не изучена.

Различий в выживаемости пациентов с разными видами мутации не выявлено.

В результате молекулярно-генетических нарушений происходит активация JAK-STAT сигнального пути, которая проявляется пролиферацией (выработкой клеток) миелоидного ростка. При этом повышается пролиферация и увеличение числа эритроцитов в периферической крови (возможно также увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов).

Выявленные мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Существует также гипотеза, согласно которой причиной эритремии могут быть вирусы (выявлено 15 видов таких вирусов), которые при наличии предрасполагающих факторов и ослаблении иммунитета проникают в незрелые клетки костного мозга или лимфоузлы. Пораженные вирусом клетки начинают вместо созревания активно делиться, запуская таким образом патологический процесс.

К провоцирующим заболевание факторам относят:

  • рентгеновское облучение, ионизирующую радиацию;
  • краски, лаки и другие токсичные вещества, проникающие в организм человека;
  • длительное применение в лечебных целях некоторых лекарственных препаратов (соли золота при ревматоидном артрите и др.);
  • вирусную и кишечную инфекцию, туберкулез;
  • хирургические вмешательства;
  • стрессовые ситуации.

Вторичная эритремия развивается под влиянием благоприятствующих факторов при:

  • высоком врожденном сродстве гемоглобина к кислороду;
  • низком уровне 2,3-дифосфоглицерата;
  • автономной продукции эритропоэтина;
  • артериальной гипоксемии физиологического и патологического характера («синих» пороках сердца, курении, адаптации к условиям высокогорья и хронических заболеваниях легких);
  • заболеваниях почек (кистозных поражениях, гидронефрозе, стенозе почечных артерий и диффузных заболеваниях почечной паренхимы);
  • наличии опухолей (возможно влияние карциномы бронхов, гемангиобластомы мозжечка, фибромы матки);
  • эндокринных заболеваниях, связанных с опухолями надпочечников;
  • заболеваниях печени (циррозе, гепатите, гепатоме, синдроме Бадда-Киари);
  • туберкулезе.

Полицитемия новорожденных

Первые признаки развития полицитемии также могут наблюдаться и у новорожденных. Полицитемия новорожденного возникает как ответ организма ребенка на перенесенную им внутриутробную гипоксию, которая могла развиться из-за плацентарной недостаточности. В ответ организм младенца, стараясь скорректировать гипоксию, начинает синтезировать повышенное число эритроцитов. Точно такой же дефицит кислорода как пусковой фактор неонатальной гипоксии можно наблюдать и при наличии у новорожденного «синих» врожденных пороков сердца или легочных заболеваний.

Кроме дыхательно обусловленной полицитемии у новорожденных, также как и у взрослых, может развиваться и истинная полицитемия. Особенно сильно этому риску могут быть подвержены близнецы.

Данное заболевание возникает на первых неделях жизни новорожденного и первыми его признаками будет значительное увеличение гематокрита (до 60%) и повышение показателей гемоглобина в 22 раза.

У неонатальной полицитемии есть несколько стадий клинического течения: начальная стадия, стадия пролиферации и стадия истощения.

При начальной стадии полицитемия практически ничем себя не проявляет и развивается без каких-либо клинических проявлений. Кроме того, определить наличие полицитемии у ребенка на этой стадии можно только исследовав показатели периферической крови: гематокрит, гемоглобин и уровень эритроцитов.

Стадия пролиферации имеет куда как более яркую клинику. В этой стадии у ребенка обнаруживаются увеличенные печень и селезенка. Развиваются плеторические явления: кожные покровы становятся характерного «плеторически-красного» оттенка, беспокойство ребенка при прикосновении к кожным покровам. К плеторическому синдрому добавятся тромбозы. В анализах будет изменение числа тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитарные сдвиги. Кроме того могут увеличиваться показатели всех кровяных клеток – такое явление получило название панмиелоза.

На стадии истощения у ребенка все так же будут признаки увеличения селезенки и печени, появится значительная потеря массы тела, астенизация и истощение.

Такие клинические изменения, очень тяжелы для новорождённого, и могут привести к необратимым изменениям и последующему летальному исходу. Кроме того истинная полицитемия новорожденного может привести к процессам склероза в костном мозге, так как вследствие постоянного разрастания опухолевых клеток в костном мозге происходит вытеснение нормально работающей кроветворной ткани и замещение ее соединительной. Помимо этого такое явление может привести к нарушению выработки определенных видов лейкоцитов, отвечающих за иммунную защиту организма ребенка. Вследствие этого у новорожденного могут развиваться тяжелейшие бактериальные инфекции, которые и становятся причиной их смерти.

Вторичные причины полицитемии

Вторичная полицитемия развивается из-за высоких уровней циркулирующего эритропоэтина. Основными причинами повышения эритропоэтина являются: хроническая гипоксия (низкий уровень кислорода в крови в течение длительного периода времени), плохая доставка кислорода из-за неправильной структуры красных клеток крови и опухоли.

Некоторые из общих условий, которые могут привести к повышению эритропоэтина вследствие хронической гипоксии или плохой подачи кислорода, включают: 1) хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ, эмфизема, хронический бронхит); 2) легочная гипертензия; 3) гиповентиляции синдром; 4) застойная сердечная недостаточность; 5) обструктивное апноэ сна; 6) плохой приток крови к почкам; 7) жизнь на больших высотах.

2,3-БПГ дефицитное состояние, при котором молекула гемоглобина в красных клетках крови имеет аномальную структуру. В этом состоянии гемоглобин имеет более высокое сродство к захвату кислорода и меньше высвобождает его для тканей организма. Это приводит к большему производству эритроцитов, поскольку организм эту аномалию воспринимает как недостаточный уровень кислорода. Итогом является большее число циркулирующих эритроцитов.

Некоторые опухоли вызывают секрецию избыточного количества эритропоэтина, что приводит к полицитемии. Общие эритропоэтин-рилизинг опухоли: рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома), рак почки (почечно-клеточный рак), аденома надпочечников или аденокарцинома, рак матки. К увеличению секреции эритропоэтина могут привести и такие доброкачественные состояния, как киста в почках и почечная обструкция.

Хроническое воздействие оксида углерода может привести к полицитемии. Гемоглобин имеет более высокое сродство к окиси углерода, чем кислород. Поэтому, когда молекулы окиси углерода присоединяются к гемоглобину, может возникнуть полицитемия, позволяющая компенсировать плохую доставку кислорода к существующим молекулам гемоглобина. Подобный сценарий может также происходить с диоксидом углерода вследствие долгосрочного курения.

Причиной полицитемии новорожденных (неонатальной полицитемии) часто является передача материнской крови из плаценты или переливание крови. Длительная плохая доставка кислорода к плоду (внутриутробная гипоксия) в связи с недостаточностью плаценты также может привести к полицитемии новорожденных.

Относительная полицитемия

Относительная полицитемия описывает условия, при которых объем эритроцитов является высоким из-за повышенной концентрации в крови эритроцитов в результате обезвоживания. В этих ситуациях (рвота, диарея, чрезмерная потливость) количество красных клеток крови находится в пределах нормы, но из-за потери жидкости, влияющей на плазму крови, концентрация эритроцитов повышена.

Полицитемия вследствие стресса

Эритроцитоз вследствие стресса также известен как синдром псевдополицитемии, который проявляется у тучных мужчин среднего возраста, принимающих мочегонные препараты для лечения гипертензии. Зачастую эти же люди являются курильщиками сигарет.

Полицитемия лечение

Для правильного лечения полицитемии важно определить первопричину, которая стала пусковым фактором развития данной патологии. Именно различие в воздействии на главный пусковой фактор полицитемии и будет основополагающим в схеме лечения

Так, например, при вторичной полицитемии занимаются устранением её первопричины, а при истинной полицитемии стараются воздействовать на опухолевые клетки и купировать последствия повышенной выработки клеток – форменных элементов крови.

Истинная полицитемия является довольно сложной в лечении. Достаточно трудно воздействовать на опухолевые клетки и останавливать их активность. Кроме того основополагающим в назначении терапии полицитемии, направленной на угнетение метаболизма опухолевых клеток, является возраст. Так, больным истинной полицитемией, находящимся в возрасте до 50 лет, назначение попределенных препаратов категорически запрещено, они назначаются только тем больным, чей возраст составляет от 70 лет. Чаще всего для супрессии опухолевого  процесса применяют препараты миелосупрессоры: Гидроксимочевина, Гидреа, Гидроксикарбамид.

Но кроме непосредственного воздействия на опухоль в костном мозге важно также бороться и с последствиями увеличенного содержания форменных элементов крови. При высоком количестве эритроцитов крайне эффективной является процедура кровопускания

Кроме того, эта процедура является ведущей в лечении истинной полицитемии. Основной целью, которую преследуют при назначении кровопускания при истинной полицитемии, является снижение показателей  гематокрита до  46%. Единичный объём крови, который обычно удаляется при проведении процедуры, соответствует приблизительно 500 мл. При наличии определённых патологий (например, нарушение функции сердечно – сосудистой системы)  этот объём снижают до 300-350 мл.

Перед первой процедурой кровопускания больным назначается целый ряд исследований, направленных на определение показателей гемоглобина, установления точного числа эритроцитов, гематокрита, а также определению показателей свёртываемости. Все эти показатели необходимы для верного расчёта частоты проведения процедуры, объема изъятия крови и расчёта целевых показателей (особенно гематокрита).

Перед тем как начать первое кровопускание, больному назначаются препараты – антиагреганты: Аспирин или Курантил. Кстати, эти же препараты назначают к применению в течение нескольких недель после окончания процедур. Перед самим кровопусканием больному также назначается введение реополиглюкина с гепарином для улучшения агрегатного состояния крови. Обычно процедуры проводят с очередность 1 раз в два дня.

Ещё одним более современным методом лечения истинной полицитемии является цитоферез. Эта процедура заключается в том, что больного подключает к специальному аппарату с очистительными фильтрами. Катетеризируя вены обеих рук, кровеносную систему больного замыкают на этом аппарате таким образом, что из одной вены кровь поступает в аппарат, проходит через фильтры и возвращается в другую вену. Этот аппарат центрифугирует поступающую в него кровь и “отсеивает” часть эритроцитов, возвращая больному плазму. Таким образом, этот аппарат удаляет излишнее количество эритроцитов из кровеносного русла у больных с истинной полицитемией.

Как уже было сказано выше, вторичная полицитемия излечивается тогда, когда излечивается и устраняется основная причина, вызвавшая полицитемию.  При гипоксических первопричинах полицитемии назначают интенсивную оксигенотерапию, а также устранение гипоксического фактора, если таковой имеется. При полицитемиях, развившихся вследствие инфекционных заболеваний, сначала устраняют самого инфекционного агента посредством назначения антибиотиков, а при потерях больших объёмов жидкости проводят замещающие внутривенные вливания коллоидных растворов.

Прогноз полицитемии напрямую зависит от её вида и своевременности лечения. Истинная полицитемия является заболеванием с более тяжёлым прогнозом: вследствие трудности в её терапии и постоянным увеличением числа эритроцитов такие больные вынуждены постоянно продолжать курсы гемоэксфузионной терапии. Кроме того эти больные находятся под высоким риском появления тромбоэмболических осложнений, инсульта и артериальной гипертензии. Прогноз вторичной полицитемии зависит от его первичного заболевания. Кроме того эффективность его устранения зависит от ранней диагностики и назначении адекватного лечения.

Лечение первичной полицитемии

Единственный способ излечения истинной полицитемии — трансплантация красного костного мозга. Но, средний возраст больных более 60 лет, а пересадка костного мозга сопровождается высоким риском осложнений и смертности.

Цель лечения первичной полицитемии — снизить риск тромбоза и кровотечения, уменьшить симптомы, удержать гематокрит до 0,5.

Показания к лечению первичной полицитемии

  • гематокрит ↑50%
  • симптомы увеличения селезенки (боль в левом подреберье)
  • тромбоциты 1000-1500*109/л
  • симптомы нарушения кровообращения
  • тромбоциты до 1000*109/л при наличии тромбоза
  • симптомы повышенной кровоточивости

Процедуры и препараты для лечения истинной полицитемии

  • лечебное кровопускание — для удаления “лишних” эритроцитов и угнетения синтеза; показана при гематокрите более 0,45
  • эритроцитоферез — аппаратное “очищение” крови от эритроцитов, эффект длится дольше
  • кислота ацетилсалицилова 50-100 мг/сутки снижает риск тромбирования сосудов, при уровне тромбоцитов 1000-1500 *109/л и тромбоцитемии — противопоказана
  • циторедукционная терапия — направлена на снижение числа клеток крови, показана при тромбоцитемии более 400*109/л, лейкоцитозе и повышенном гематокрите, который не реагирует на кровопускание, при прогрессивном увеличении размеров селезенки или печени или отягощении общих симптомов
  • рулокситиниб — лечение 2-й линии при истинной полицитемии
  • лечение кожного зуда при истинной полицитемии — интерферон альфа, антидепрессанты, пароксетин 20 мг/сутки, фототерапия

Пациентам перенесшим эпизод тромбоза сосудов любой локализации рекомендована длительная антикоагуляционная терапия (варфарин, дабигатран, апиксабан, ривароксабан).

Что нужно знать о полицитемии — видеоролик

Не следует паниковать, если у вас обнаружили полицитемию. В большинстве случаев она проходит самостоятельно после лечения основного заболевания. Очень редко она приобретает злокачественное течение, о чём говорят статистические данные. Если дело касается первичной формы заболевания, отчаиваться также не стоит. В настоящее время медицина создала все условия для поддержания нормальной жизнедеятельности людям с таким диагнозом. Исход будет благоприятен лишь в том случае, если больной соблюдает все рекомендации врача и придерживается здорового образа жизни.

Современные методы лечения симптомов истинной полицитемии

Тромбы представляют собой наибольший непосредственный риск для больных вследствие с повышенной массой эритроцитов. Следовательно, после установления диагноза следует начать терапевтическую флеботомию, чтобы уменьшить массу эритроцитов, уменьшить вязкость крови и сохранить ее сниженной, вызывая и поддерживая состояние с дефицитом железа. Флеботомия (кровопускание) уменьшает количество эритроцитов в системе и приближает густоту крови к нормальной. Процедуру проводят в основном еженедельно, поскольку она является самым быстрым и наиболее прямым методом уменьшения массы эритроцитов, а также провоцирует быстрое увеличение объема плазмы и улучшение функции тромбоцитов, снижая риск кровоизлияния, а также тромбоза. Этот довольно старый метод лечения эффективно применяется и в современной медицине.
Если отмечается значительное увеличение количества лейкоцитов или если мочевая кислота составляет 10 мг. или более, назначают Аллопуринол.
Если имеется глазная мигрень или эритромелалгия, не уменьшающаяся при флеботомии, назначают Аспирин в низкой дозе, если количество тромбоцитов не превышает 1,5 миллиона на микролитр, поскольку очень высокое количество тромбоцитов может быть связано с приобретенной формой болезни Виллебранда.У некоторых больных с особенно с тяжелой глазной мигренью может потребоваться снизить количество тромбоцитов для достижения облегчения; обычно нет необходимости снижать его до нормы, но только до достижения симптоматического облегчения. Это можно сделать с помощью либо гидроксимочевины, либо анагрелида, а в долгосрочной перспективе – пегилированного или немодифицированного интерферона альфа. При эритромелалгии обычно назначают только аспирин для облегчения.
Тромбоцитоз, вызывающий глазную мигрень, преходящие ишемические атаки или эритромелалгию, которые не реагируют на аспирин, также потребует уменьшения количества тромбоцитов, но только в той степени, в которой симптомы ослаблены.
Гидроксимочевину или Интерферон-альфа назначают, чтобы предотвратить образование в костном мозге слишком большого количества эритроцитов.
Несмотря на то, что Аспирин в низких дозах рекомендуется при полицитемии, нет достаточных данных для подтверждения его использования в качестве профилактики против чего-либо, кроме микрососудистых осложнений, таких как глазная мигрень или эритромелалгия. Также нет никаких доказательств в поддержку рекомендованного применения гидроксимочевины у пациентов старше 65 лет или пациентов с высоким риском развития тромботического события, поскольку не было обнаружено, что гидроксимочевина эффективна в профилактике артериального или венозного тромбоза при таком потенциально высоком риске пациентов.
В некоторых случаях назначают Анагрелид, если он переносится, поскольку он так же эффективен, как гидроксимочевина, для снижения количества тромбоцитов.
Истинная полицитемия может вызвать зуд по всему телу
Важно не повредить кожу при расчесывании

Если при купании или в душе возникает сильный зуд, попробуйте использовать прохладную воду и нежное мыло
Тщательно и осторожно высушите кожу после ванн и нанесите на кожу увлажняющий лосьон. Крахмальные ванны также могут помочь ослабить зуд кожи.Но если состояние более серьезное, используют медикаментозное лечение

В современной терапии начинают с антигистаминного или пролонгированного лечения (Доксепин), и, если это не помогает, переходя к гидроксимочевине, если симптомы носят острый характер, или к светотерапии PUVA, или к пегилированному Альфа-Интерферону, или к Немодифицированному Альфа-Интерферону.

Ни облучение, ни химиотерапию нельзя назвать эффективными в борьбе с осложнениями полицитемии.

Категории

АллергологАнестезиолог-реаниматологВенерологГастроэнтерологГематологГенетикГинекологГомеопатДерматологДетский гинекологДетский неврологДетский урологДетский хирургДетский эндокринологДиетологИммунологИнфекционистКардиологКосметологЛогопедЛорМаммологМедицинский юристНаркологНевропатологНейрохирургНефрологНутрициологОнкологОнкоурологОртопед-травматологОфтальмологПедиатрПластический хирургПроктологПсихиатрПсихологПульмонологРевматологРентгенологСексолог-АндрологСтоматологТерапевтУрологФармацевтФитотерапевтФлебологХирургЭндокринолог

4 ответа

Не забывайте оценивать ответы врачей, помогите нам улучшить их, задавая дополнительные вопросы по теме этого вопроса.Также не забывайте благодарить врачей.

Соболев Александр Борисовичгематолог 2016-06-06 22:25

Здравствуйте.
Случай не простой. Я бы не спешил с постановкой диагноза по нескольким причинам. Это анемия, отрицательная генетика, нормальная селезенка, отсутствие необходимости в срочном проведении химиотерапии. Во что это выльется- покажет время и динамическое наблюдение. А пока, учитывая гипохромную анемию и низкое сывороточное железо, я провел бы терапию таблетированным железом для ликвидации анемии. Анализы крови раз в 2 месяца, только не на анализаторе, а с ручным подсчетом.
Через полгода- повтор генетики. Волноваться о потере времени не стоит- будь это эритремия или сублейкемический миелоз- лечение пока не требуется. Все остальное покажет время и анализы.
Удачи.

paull 2016-06-07 20:26

Доктор!
Большое спасибо!

paull 2016-08-29 08:30

Добрый день, Александр Борисович!
Прошло 10 месяцев со времени начала заболевания (судя по результатам анализа крови).
Лечение. Принимает лекарства 1. Сорбифер Дурулес 2. Фолиевую кислоту.3. Кардиомагнил.
По настоянию лечащего гематолога и заведующего гематологического отделения с 15 июля принимает Гидреа в дозировке 500 мг 1 раз в 2 дня.
ОАК. Обследование крови ручным подсчетом.
17.06.16 1.07.16 13.07.16 28.07.16 4.08.16 11.08.16 25.08.16
Гемоглобин 112 118 117 134 140 140 133
Эритроциты 3,9 3,92 3,91 4,22 4,32 4,49 4,42
Тромбоциты 399 348 399 379 409 418 580
Лейкоциты 20,2 40,9 50 29 38 50 40,3
СОЭ 5 8 10 10 8 10 15
Эозинофилы 2 1 2 1 0 0 1
Миелоциты 6 16 16 15 15 9 13
Палкочкоядерные 5 2 3 8 8 3 10
Сегментоядерные 73 6 48 66 59 48 64
Лимфоциты 7 15 19 6 14 8 10
Моноциты 7 4 3 4 4 2 2
19.07.2016 Проведено повторное ультразвуковое обследование гепатобилиарной системы и почек
Печень: по правой среднеключичной линии-135мм, по срединной линии-75мм, контур ровный, внутрипеченочные протоки и сосуды не расширены. Эхоструктура однородная, эхогенность умеренно повышена, звукопроводимость не изменена.
Общий печеночный проток-3 мм. Воротная вена-10мм.
Парааортально, паракавально, в воротах печени и вдоль подвздошных сосудов увеличенные лимфатические узлы не визуализируются.
Желчный пузырь: форма грушевидная, перегиб в шейке, размером 58×25мм.
Толщина стенки-1,6мм. В просвете множественные смещаемые конкременты с максимальным размером по длинику 6мм.
Холедох: толщина просвета 4,8мм, просвет свободен.
Поджелудочная железа: переднезадний размер: головка-26мм, тело-15мм, хвост-26мм, контур ровный. Эхоструктура однородная. Эхогенность повышена.
Вирсунгов проток не расширен.
Селезенка: размерами 122×51мм, структура однородная, эхогенность не изменена, селезеночная вена 5мм.
Отмечается пневматизация кишечника.
Правая почка – не увеличена, расположена в типичном месте. Паренхима толщиной 17мм, однородная. ЧЛС не расширена. На фоне ЧЛС участки повышенной эхогенности 2-Змм, без акустических эффектов (соли). КМИ сохранен. Интраренальная ангиоархитектоника не изменена.
Левая почка – не увеличена, расположена в типичном месте. Паренхима толщиной 18мм, однородная. ЧЛС не расширена. На фоне ЧЛС участки повышенной эхогенности 2-Змм, без акустических эффектов (соли). КМИ сохранен. Интраренальная ангиоархитектоника не изменена.
В проекции надпочечников очаговой патологии не выявлено.
Заключение: Эхографическая картина хронического калькулезного холецистита.
В течении лета наблюдается периодические подьемы артериального давления-до 150 (155) *80
Беспокоит высокий уровень лейкоцитов (30-50) не корректируемый приемом гидроксикарбомидом. Лечащий врач настаивает на удвоении дозы (до 500 мг ежедневно)

Александр Борисович, на какие возможные симптомы обратить внимание и каковы критерии (показатели крови, состояние печени, селезенки) для изменения схемы лечения. Необходимы ли дополнительные виды диагностики- для уточнения диагноза, для контроля течения заболевания.

Соболев Александр Борисовичгематолог 2016-08-29 09:19

Здравствуйте

Я согласен с лечащими врачами. Дозу гидреа нужно увеличить- здесь критерий цифра лейкоцитов. Лечение продолжать, контроль за анализами крови.
Удачи.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *