Хронический лимфолейкоз

Опубликовано: 15.01.2020

Симптомы хронического лимфолейкоза

Опухолевый процесс развивается очень медленно. Чаще всего заболевание выявляют случайно при сдаче планового анализа крови. Его симптомы похожи на симптомы других опухолей крови:

  • слабость;
  • похудение;
  • потливость;
  • увеличение лимфузлов в области шеи, подмышек, паха;
  • боль или чувство распирания в животе при увеличении селезенки.

На поздних стадиях болезни возникает анемия и тромбоцитопения. Клинически они проявляются:

  • одышкой;
  • повышенной утомляемостью;
  • повышенной кровоточивостью слизистых;
  • образованием на коже синяков.

К другим тяжелым осложнениям болезни относятся саркомный рост лимфузла (он приобретает каменистую плотность, сдавливает соседние ткани и прорастает в них, вызывая боль) и почечная недостаточность (внезапное прекращение мочевыделения).

Диагностика лимфолейкоза — анализы крови, другие методы

Характерный признак заболевания – т.н. «тени Гумпрехта» в мазке крови, представляющие собой полуразрушенные ядра лимфоцитов.
Чтобы подтвердить диагноз, проводятся следующие исследования:

  • костномозговая пункция;
  • клеточное иммунофенотипирование;
  • биопсия пораженного лимфузла;
  • определение уровня иммуноглобулинов;
  • определение уровня бета2-микроглобулина.

Лечение хронической формы лимфолейкоза

Тактика лечения зависит от стадии лимфолейкоза:

  1. А — увеличены одна-две группы лимфузлов, тромбоцитопении и анемии нет;
  2. В – увеличены 3 или более групп лимфузлов, тромбоцитопении и анемии нет;
  3. С – есть анемия или тромбоцитопения, независимо от числа увеличенных лимфузлов.

Лечение начинают при признаках прогрессирования процесса:

  1. быстром нарастании в крови числа лимфоцитов;
  2. прогрессирующем увеличении лимфузлов;
  3. выраженном увеличении селезенки;
  4. нарастании тромбоцитопении и анемии;
  5. появлении признаков опухолевой интоксикации.

Какие методы лечения показаны при хроническом лимфолейкозе?

  • химиотерапия стандартными препаратами;
  • терапия моноклональными антителами;
  • высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток (применяют только при неэффективности других способов лечения);
  • лучевая терапия (вспомогательный метод);
  • удаление селезенки (выполняют при значительном увеличении органа).

Прогноз для хронического лимфолейкоза

Хронический лимфолейкоз считается неизлечимым заболеванием. Неблагоприятными в плане прогноза являются анемия и тромбоцитопения, двукратное увеличение лимфоцитов в крови меньше чем за год, повышение бета2-микроглобулина. При появлении осложнений прогноз значительно ухудшается.

Продолжительность жизни пациентов колеблется в широких пределах — от 10-12 лет в стадии А до 1-2 лет в стадии С.

Лечение

Хронический лимфолейкоз подразумевает несколько вариантов терапии:

  • единственный метод полного выздоровления – трансплантация, т.е. пересадка, костного мозга. Данный метод выполняется только в случае наличия подходящего донора, в большинстве случаев это близкий родственник. Чем моложе пациент, тем выше результативность метода. Для этого понадобится выполнить менее 10 переливаний компонентов донорской крови. В случае невозможности проведения пересадки или отсутствия подходящего донора применяются другие методы терапии;
  • хронический лимфоцитарный лейкоз на начальной стадии подразумевает врачебное наблюдение, а при инфекционных осложнениях требуется прием антибиотиков, противовирусных и противогрибковых средств;
  • в развернутой стадии назначается химиотерапия, т.е. прием медикаментов, действие которых направлено на уничтожение опухолевых клеток. Основная цель процедуры – быстрое освобождение организма от патогенных клеток с использованием противоопухолевых препаратов. Химиотерапия предполагает схему лечения, рассчитанную на определенное время, зависящую от вида клеточной опухоли;
  • перспективным методом терапии является применение антител к клеточным опухолям. Он подразумевает использование особых белков, вызывающих разрушение опухоли;
  • введение интерферона, который повышает иммунитет, обладает противоопухолевой и противовирусной активностью. Метод эффективен при некоторых видах клеточных лимфоцитов;
  • для быстрого уменьшения размеров опухоли используется лучевая терапия, также показан метод в случае невозможности проведения химиотерапии. Это может быть поражение опухолью костной ткани, сдавление нервов, понижение содержания клеток крови и т.д.;
  • в зависимости от сложности развития заболевания, каждому пациенту индивидуально назначается хирургическое лечение селезенки и лимфоузлов;
  • кровоостанавливающие препараты используются при обильных кровотечениях;
  • хронический лимфоцитарный лейкоз предусматривает использование дезинтоксикационных средств, действие которых направлено на уменьшение токсического влияния опухоли на организм;
  • при наличии угрозы жизни пациенту назначается переливание донорских эритроцитов. Угрозу представляют два состояния: анемическая кома, при которой в результате недостаточного поступления кислорода к мозгу наблюдается потеря сознания с отсутствием реакции на внешние факторы; тяжелая степень анемии, при которой уровень гемоглобина опускается ниже 70 г/л;
  • кроме того, хронический лимфолейкоз предусматривает переливание тромбоцитарной массы в случае резкого снижения числа тромбоцитов.

Диагностика хронического лимфолейкоза

  • Общий анализ крови
  • Миелограмма
  • Биохимический анализ крови
  • Анализ на наличие клеточных маркеров (иммунофенотипирование)
Анализ Цель исследования Интерпретация результатов
Общий анализ крови Выявление повышенного количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови Повышение абсолютного числа лимфоцитов в крови более 5×109/л указывает на вероятность наличия хронического лимфолейкоза. Иногда присутствуют лимфобласты и пролимфоциты. При систематическом проведении общего анализа крови можно отметить медленно нарастающий лимфоцитоз, который вытесняет другие клетки лейкоцитарной формулы (70-80-90%),а на более поздних стадиях – и другие клетки крови (анемия, тромбоцитопения). Характерным признаком являются полуразрушенные ядра лимфоцитов, называемые тени Гумнрехта.
Миелограмма Выявление замещения клеток красного костного мозга лимфопролиферативной тканью В начале заболевания содержание лимфоцитов в костно-мозговомпунктате относительно небольшое (около 50%). С развитием болезни это число увеличивается до 98%. Может также выявляться умеренныймиелофиброз.
Биохимический анализ крови Выявление отклонений в работе иммунитета, а также других органов и систем На начальных стадиях отклонений в биохимическом анализе крови не отмечается. Позднее проявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия. При инфильтрации печени могут быть выявлены отклонения в печёночных пробах.
Иммунофенотипирование Выявление специфических клеточных маркеров хроническоголимфолейкоза На поверхности «атипичных» лимфоцитов при иммунологическом исследовании обнаруживаются антигены CD5 (Т-клеточный маркер), CD19 и CD23 (В-клеточные маркеры). Иногда обнаруживается пониженное количество  В-клеточных маркеров CD20 и CD79b. Также отмечается слабая экспрессия иммуноглобулинов IgM и IgG на поверхности клеток.
Стадии ХЛЛ по Rai Стадии ХЛЛ по Binet
  • 0 – абсолютный лимфоцитоз в периферической крови или в костном мозге более 5×109/л, сохраняющийся в течение 4 недель; отсутствие других симптомов; низкая категория риска; выживаемость более 10 лет
  • I – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся увеличением лимфатических узлов; промежуточная категория риска; выживаемость в среднем 7 лет
  • II – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся увеличением селезёнки или печени, возможно также наличие увеличенных лимфатических узлов; промежуточная категория риска; выживаемость в среднем 7 лет
  • III – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся снижением гемоглобина в общем анализе крови менее 100г/л, возможно также увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки; высокая категория риска; выживаемость в среднем 1,5 года
  • IV – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся тромбоцитопенией менее 100×109/л, возможно также наличие анемии, увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки; высокая категория риска; выживаемость в среднем 1,5 года
  • А – уровень гемоглобина более 100 г/л, уровень тромбоцитов более 100×109/л; менее трёх зон поражения; выживаемость более 10 лет
  • В – уровень гемоглобина более 100 г/л, уровень тромбоцитов более 100×109/л; более трёх зон поражения; выживаемость в среднем 7 лет
  • С – уровень гемоглобина менее 100 г/л, уровень тромбоцитов менее 100×109/л; любое количество зон поражения; выживаемость в среднем 1,5 года.

  *зоны поражения – голова, шея, подмышечные и паховые области, селезёнка, печень.

Этапы развития болезни и способы диагностики

В современной медицинской диагностической практике применяется трехуровневая система стадирования лимфолейкоза, модифицированная с целью снижения потенциально возможного количества групп риска. При этом они соответствуют данным физического осмотра и результатов лабораторных анализов с естественным отображением течения патологии, выраженной в постепенном накоплении опухолевой массы. Такая градация позволяет делать среднесрочные прогнозы потенциально возможной выживаемости пациентов.

Следует понимать, что прогнозировать по лабораторным анализам долгосрочные индивидуальные риски достаточно сложно, поэтому в качестве дополнения применяются особые маркеры по комплексным вторичным методикам диагностики.

В общем случае лимфолейкоз подразделяется на следующие стадии:

  • Первая степень. Выражается исключительно лимфоцитозом. Имеет степень распространения менее трёх областей, при этом уровни тромбоцитов и гемоглобина находятся в норме;
  • Вторая степень. Характеризуется наличием лимфоцитоза в прогрессирующей стадии, а также незначительным либо средневыраженным увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени. Патология захватывает более трёх областей. Уровень гемоглобина остается в норме, однако тромбоцитов может быть мало по сравнению с нормой;
  • Третья степень. Выражается в тяжелой форме лимфоцитоза, значительном увеличении печени, селезенки, лимфоузлов. Помимо этого наблюдается повсеместное распространение патологического процесса, тромбоцитопения и анемия, выражаемая соответственно значительным падением уровней тромбоцитов и гемоглобина ниже нормы.

Помимо классического анализа крови, дополнительными методиками диагностики выступают следующие мероприятия:

  • Иммунофенотипирование. Является обязательной процедурой для подтверждения диагноза основного заболевания. В рамках исследования производится абсолютный поиск аберрантных иммунофенотипов в рамках исследования биоматериала из периферической крови. В дополнение к нему производится мониторинг наличия патологической клональности, мембраносвязанных иммуноглобулинов, а также осуществляется анализ биоптатов в селезёнке и лимфатических узлах;
  • Цитогенетическое исследование. В современной диагностической практике осуществляются мероприятия по стандартному кариотипированию и флюоресцентной гибридизации. Цель процедуры заключается в поиске хромосомных мутаций с высокой прогностической значимостью. У каждого из пациентов, имеющих ту или иную форму лимфолейкоза может быть обнаружены несколько стандартных мутаций отдельных генов;
  • Физикальный осмотр. Дает общую клиническую динамику на основе системного характера развития лейкоза. В дополнение к нему осуществляется компьютерная томография, ультразвуковое исследование и МРТ, преимущественно в отношении текущего состояния лимфоузлов, селезенки и иных органов, которые могут требовать проведения дополнительного точечного лечения;
  • Тест на гемолитическую анемию. Проводится при повышении рисков развития аутоиммунных осложнений либо отсутствия явных клинических проявлений основной патологии. В общем случае реализуется определением уровней фракций билирубина, подсчетом числа ретикулоцитов и прямой пробой Кумбса;
  • Биопсия костного мозга. В подавляющем большинстве случаев при лечении лимфолейкоза не производится, однако назначается при необходимости вторичного выявления причин цитопении путем исследования миелограмм на основе результатов мониторинга параметров аспирата или пунктата костного мозга.

Хронический лимфолейкоз: симптомы

Данное онкологическое заболевание очень коварно. На начальной стадии оно протекает без каких-либо симптомов. До появления первой симптоматики может пройти очень много времени. А поражение организма будет происходить планомерно. В этом случае, выявить ХЛЛ  можно только по анализу крови.

При наличии начальной стадии развитии заболевания у пациента определяется лимфоцитоз. А уровень лимфоцитов в крови максимально приближен к граничному уровню допустимой нормы. Лимфатические узлы не увеличиваются. Увеличение может происходить только при наличии инфекционного или вирусного заболевания. После полного выздоровления они вновь приобретают обычный размер.

Постоянное же увеличение лимфатических узлов, без видимых на то причин, может говорить о стремительном развитии данного онкологического заболевания. Такой симптом часто сочетается с гепатомегалией. Может прослеживаться и стремительное воспаление такого органа, как селезенка.

Лимфолейкоз хронический начинается с увеличения лимфоузлов на шее и в подмышечных впадинах. Затем происходит поражение узлов брюшины и средостения. В последнюю очередь воспаляются лимфатические узлы паховой зоны. Во время проведения исследования, пальпации определяются подвижные, плотные новообразования, которые не связаны с тканями и кожными покровами.

В случае хронического лимфолейкоза размер узлов может достигать до 5 сантиметров, и даже более. Большие периферические узлы лопаются, что приводит к образованию заметного косметического недостатка. Если при данном заболевании у больного происходит увеличение и воспаление селезенки, печени, нарушается работа и других внутренних органов. Так как наблюдается сильное сдавливание соседних органов.

Больные данным хроническим недугом часто жалуются на такие общие симптомы:

  • повышенная утомляемость;
  • усталость;
  • снижение трудоспособности;
  • головокружения;
  • бессонницы.

При проведении исследования крови у больных отмечается значительное увеличение лимфоцитоза (до 90%). Уровень тромбоцитов и эритроцитов, как правило, сохраняется в норме. У небольшого количества пациентов параллельно отмечается тромбоцитопения.

Запущенная форма данного хронического недуга отмечается значительным потоотделением ночью, повышением температуры тела, снижением массы тела. В этот период начинаются различные расстройства иммунитета. После этого пациента начинают очень часто болеть циститом, уретритом, простудными и вирусными заболеваниями.

В подкожной жировой клетчатке возникают гнойники, и даже самые безобидные раны подвергаются нагноению. Если говорить о летальном конце при лимфолейкозе, виной этому служат частые инфекционные и вирусные заболевания. Так, нередко определяется воспаление легких, что приводит к снижению легочной ткани, нарушению вентиляции. Также, можно наблюдать такое заболевание, как плеврит экссудативный. Осложнением этого заболевания является разрыв лимфатического протока в грудной клетке. Очень часто у больных лимфолейкозом появляется ветряная оспа, герпес, опоясывающий лишай.

К некоторым другим осложнениям можно отнести ухудшение качества слуха, шумы в ушах, инфильтрация оболочки мозга и нервных корешков. Иногда ХЛЛ переходит в синдром Рихтера (диффузная лимфома). В этом случае происходит быстрый рост лимфатических узлов, а очаги распространяются далеко за границы лимфатический системы. До этой стадии лимфолейкоза доживает не более 5-6% всех больных. Летальный исход, как правило, наступает от кровотечений внутренних, осложнений от инфекций, анемии. Может наступить почечная недостаточность.

Диагностика острого лимфолейкоза

Врач при первой встрече с пациентом, больным острым лимфолейкозом, может заподозрить патологию кроветворения или повреждение одного из органов (лимфатических узлов, печени, центральной нервной системы). Подозрения врач проверяет при помощи следующих методов:

сбор анамнеза – где работает пациент, перенесенные заболевания, хроническая патология, наследственность и прочее;
осмотр, включая пальпацию живота и лимфоузлов, перкуссию и аускультацию легких и сердца, особое внимание на наличие синяков, увеличение живота, нарушение дыхания;
лабораторные исследования – классические общий анализ крови и мочи (без них никуда) и стандартные показатели биохимического анализа крови.

Общий анализ крови – крайне важен в диагностике острого лимфолейкоза. Проверяют уровень эритроцитов и гемоглобина (в норме или снижены), лейкоцитов (как правило, значительно повышены), лейкоцитарную формулу (значительно повышены лимфоциты), тромбоциты (снижены), СОЭ (повышено). Лейкоцитарную формулу подсчитывают «в ручную», а не при помощи автоматического геманализатора. Таким образом в мазке периферической крови выявляют лимфобласты у 90% больных. Увидев такой результат анализа – врач должен направить пациента к гематологу для дальнейшего обследования.

У 10% больных острым лимфолейкоза – общий анализ крови находится в пределах нормы.

Если пациент жалуется на одышку, кашель, отек век и лица, то его направляют на рентгенографию легких. При выявлении на снимке расширенного средостения дальнейшие обследования проводятся уже в специализированных отделениях профильных больниц.

Исследование костного мозга проводят каждому пациенту с подозрением на онкологическую патологию крови. Для этого делают стернальную пункцию – прокол грудины специальной иглой и получение нескольких миллилитров котного мозга для анализа. Острый лимфолейкоз лучше всего «виден» в месте своего возникновения, а именно  в костном мозге, поэтому без данного анализа не обойтись.

Одновременно с направлением полученного материала на гистологическое исследование, проводят его исследование при помощи метода цитофлоуметрии и цитогенетического анализа.

При микроскопии мазка костного мозга больного острым лимфолейкозом находят в большом количестве лимфобласты а также малое число нормальных клеток кроветворения. А это один из показателей его угнетенности все теми же лимфобластами. У 80-90% больных острым лимфолейкозом 50% клеток в мазке составляют именно злокачественные лимфобласты – свидетели и виновники заболевания. Отличить лимфобластную лимфому от острого лимфолейкоза бывает довольно сложно, о лейкозе говорят при наличии в котном мозге уровня лимфобластов выше 25%.

Анализ клеток костного мозга при помощи флоуметрии дает врачу информацию о том, на каком именно уровне созревания лимфатических клеток произошла критическая поломка. Клетки исследуют при «прохождении» их через тоненькие трубочки (поэтому метод называют проточной(!) флоуметрией), Специальными датчиками оценивают антигены на поверхности их мембраны, а также внутри цитоплазмы. Это исследование также называют иммунофенотипированием.

Цитогенетический анализ определяет в каком именно участке генома лимфоцита произошла поломка – транслокация. При диагностике острого лимфолейкоза часто говорят о, так называемой, филадельфийской хромосоме. Она образуется при обмене маленькими участками генов bcr-abl между нормальными 22-й и 9-й хромосомами. Образованная «больная» 22-я хромосома ответственна за развитие острого лимфолейкоза. Наличие гена bcr-abl является признаком неблагоприятного прогноза, но в то же время дает возможность применять препарат из группы целевой терапии – иматиниб (иматиниба мезилат, Гливек).

Все указанные выше обследования и анализы важны для постановки точного диагноза, ведь от вида лейкоза, иммунных и генетических свойств клеток будет в дальнейшем зависеть протокол лечения.

Патогенез

Первоначально хронический лимфоцитарный лейкоз рассматривали как онкологическое заболевание, характеризующееся накоплением долгоживущих, но очень редко делящихся иммунологически некомпетентных B-лимфоцитов. Однако исследования с использованием тяжёлой воды показали, что злокачественные клетки пролиферируют, и достаточно быстро — количество новых клеток, образующихся за день, составляет от 0,1 до более чем 1 % от общего числа клеток клона. Причём при высокой скорости пролиферации более вероятно агрессивное течение болезни.

Клеточное микроокружение (ниша) играет большую роль в патогенезе хронического лимфолейкоза. Пролиферация злокачественных клеток происходит в микроанатомических структурах, которые называются пролиферативными центрами, или псевдофолликулами. Псевдофолликулы представляют собой скопления лейкозных клеток, находящихся в контакте со вспомогательными клетками (например, стромальными клетками), которые стимулируют их пролиферацию и выживание. Пролиферативные центры в основном находятся в лимфатических узлах и в меньшей степени в костном мозге.

Происхождение злокачественного клона

Злокачественные клетки имеют CD19/CD5/CD23-положительный иммунофенотип и низкий уровень мембранных иммуноглобулинов. Нормальные популяции В-клеток с таким набором поверхностных маркеров неизвестны, что мешает установить, какой тип клеток может давать начало злокачественному клону при ХЛЛ. Анализ транскриптома показал, что опухолевые клетки по набору синтезируемых мРНК похожи на зрелые В-клетки, которые прошли активацию антигеном. В норме таким профилем экспрессии генов обладают В-клетки памяти и В-клетки краевой зоны , поэтому предполагают, что именно они могут быть предшественниками лейкозных клеток.

В отличие от других B-клеточных лейкозов, для ХЛЛ не удалось выявить типичных хромосомных транслокаций, затрагивающих онкогены. Кроме того, крупные хромосомные перестройки редко наблюдаются на ранних стадиях заболевания, так что маловероятно, что они являются первичной причиной ХЛЛ. Однако по мере прогрессирования заболевания такие перестройки происходят: чаще всего это делеции участков хромосом , и .

Симптомы хронического лимфолейкоза

В начальной стадии ХЛЛ пациенты не предъявляют жалоб, их общее состояние удовлетворительное. У некоторых могут проявляться такие неспецифические симптомы как: сильная потливость, быстрая утомляемость, слабость, частые простуды. На данном этапе ХЛЛ выявляется, как правило, случайно на профилактическом осмотре или при обращении к доктору по поводу другого заболевания. Заболевание проявляется абсолютным лимфоцитозом в общем анализе крови и увеличением периферических групп лимфатических узлов (шейных, подмышечные, паховые). Увеличенные лимфоузлы при ХЛЛ пальпаторно мягко — эластичные, безболезненные, не спаяны с окружающими тканями, кожа над ними не изменена.

При медленном течении начальная стадия может длиться несколько лет, при прогрессирующем течении наблюдается быстрое ухудшение общего состояния, значительное увеличение лимфоузлов и селезенки.

Для развернутой стадии ХЛЛ характерна выраженность симптомов. К основным клиническим проявлениям относят:

  • синдром интоксикации: выраженная слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, резкое снижение массы тела, значительная потливость в ночное время, необъяснимое повышение температуры тела;
  • прогрессирующая лимфоаденопатия: увеличиваются практически все группы лимфатических узлов. На ощупь они мягко-эластичные, безболезненные, не спаяны с окружающими тканями, могут сливаться в конгломераты;
  • инфильтрация опухолевыми клетками всех органов и систем со снижением их функции.

При этом наблюдаются:

  1. увеличение селезенки;
  2. увеличение печени, с чем связаны синдромы портальной гипертензии (расширение вен пищевода, скопление свободной жидкости в брюшной полости, печеночная недостаточность) и холестатической желтухи (боль в правом подреберье, тошнота, окрашивание кожи и склер в желтый цвет, кожный зуд, обесцвечивание кала, потемнение мочи);
  3. язвы ЖКТ, синдром мальабсорбции (нарушение всасывания в кишечнике, сопровождающееся болями в животе, диареей), диспепсические нарушения (тошнота, вздутие, чувство тяжести), как следствие инфильтрации ЖКТ;
  4. частые пневмонии и другие инфекции дыхательных путей, дыхательная недостаточность, вследствие накопления опухолевых клеток в легких.

В общем анализе крови — лейкоцитоз (50-200*109/л), лимфоцитоз (до 100*109/л или 80-90 % в лейкоцитарной формуле), анемия и тромбоцитопения, увеличение СОЭ, клеток Боткина — Гумпрехта (разрушенные лимфоциты).

Терминальная стадия ХЛЛ характеризуется:

  • резким значительным ухудшением общего состояния;
  • длительной высокой температурой тела;
  • истощением;
  • тяжелыми генерализованными инфекциями (стафилококковой, стрептококковой, герпетической, туберкулезом и др.);
  • тяжелой почечной недостаточностью (характеризуется олигоанурией, повышением в крови мочевины и креатинина);
  • выраженной анемией;
  • выраженная тромбоцитопения;
  • геморрагический синдром;
  • в связи с инфильтрацией мозговых оболочек опухолевыми клетками возможно развитие нейролейкемии, проявляющейся сильной головной болью, рвотой, парезами и параличами, развитием менингеальных симптомов;
  • инфильтрация спинномозговых корешков сопровождается интенсивными стреляющими «корешковыми» болями;
  • возможно развитие тяжелой кардиомиопатии, проявляющейся прогрессирующей сердечной недостаточностью и нарушениями ритма сердца.

Прогноз

ПÂÃÂø ÃÂôÃÂþÃÂñÃÂÃÂÃÂþÃÂúÃÂðÃÂÃÂÃÂõÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂòÃÂõÃÂýÃÂýÃÂþÃÂü ÃÂÃÂÃÂõÃÂÃÂÃÂõÃÂýÃÂøÃÂø ÃÂÿÃÂðÃÂÃÂÃÂþÃÂûÃÂþÃÂóÃÂøÃÂø ÃÂø ÃÂòÃÂþÃÂòÃÂÃÂÃÂõÃÂüÃÂàÃÂýÃÂðÃÂÃÂÃÂðÃÂÃÂÃÂþÃÂü ÃÂûÃÂõÃÂÃÂÃÂõÃÂýÃÂøÃÂø ÃÂÿÃÂÃÂÃÂþÃÂóÃÂýÃÂþÃÂ÷ ÃÂ÷ÃÂðÃÂñÃÂþÃÂûÃÂõÃÂòÃÂðÃÂýÃÂøÃÂàÃÂòÃÂÿÃÂþÃÂûÃÂýÃÂõ ÃÂñÃÂûÃÂðÃÂóÃÂþÃÂÿÃÂÃÂÃÂøÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂýÃÂÃÂÃÂù. ÃÂàÃÂñÃÂþÃÂûÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂøÃÂýÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂòÃÂõ ÃÂÃÂÃÂûÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂðÃÂõÃÂò ÃÂÃÂÃÂôÃÂðÃÂõÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂàÃÂôÃÂþÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂøÃÂÃÂÃÂàÃÂÃÂÃÂõÃÂüÃÂøÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂøÃÂø ÃÂÿÃÂÃÂÃÂø ÃÂÃÂ¥ÃÂÃÂÃÂàÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂþÃÂúÃÂþÃÂü ÃÂñÃÂþÃÂûÃÂõÃÂõ, ÃÂÃÂÃÂõÃÂü ÃÂýÃÂð 10 ÃÂûÃÂõÃÂÃÂ.

ÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂø ÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂõÃÂüÃÂøÃÂÃÂÃÂõÃÂûÃÂÃÂÃÂýÃÂþÃÂü ÃÂÃÂÃÂðÃÂ÷ÃÂòÃÂøÃÂÃÂÃÂøÃÂø ÃÂø ÃÂ÷ÃÂûÃÂþÃÂúÃÂðÃÂÃÂÃÂõÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂòÃÂõÃÂýÃÂýÃÂþÃÂü ÃÂÃÂÃÂõÃÂÃÂÃÂõÃÂýÃÂøÃÂø ÃÂÿÃÂÃÂÃÂþÃÂôÃÂþÃÂûÃÂöÃÂøÃÂÃÂÃÂõÃÂûÃÂÃÂÃÂýÃÂþÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂàÃÂöÃÂøÃÂ÷ÃÂýÃÂø ÃÂüÃÂþÃÂöÃÂõÃÂàÃÂÃÂÃÂþÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂðÃÂòÃÂûÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂàÃÂýÃÂõ ÃÂñÃÂþÃÂûÃÂõÃÂõ ÃÂþÃÂôÃÂýÃÂþÃÂóÃÂþ ÃÂóÃÂþÃÂôÃÂð. ÃÂàÃÂþÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂðÃÂûÃÂÃÂÃÂýÃÂÃÂÃÂàÃÂÃÂÃÂøÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂðÃÂÃÂÃÂøÃÂÃÂÃÂàÃÂþÃÂÃÂÃÂüÃÂõÃÂÃÂÃÂðÃÂõÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂàÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂõÃÂôÃÂýÃÂÃÂÃÂàÃÂòÃÂÃÂÃÂöÃÂøÃÂòÃÂðÃÂõÃÂüÃÂþÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂàÃÂò ÃÂÃÂÃÂõÃÂÃÂÃÂõÃÂýÃÂøÃÂõ 7-10 ÃÂûÃÂõÃÂÃÂ.

ÃÂÃÂ¥ÃÂÃÂÃÂþÃÂýÃÂøÃÂÃÂÃÂõÃÂÃÂÃÂúÃÂøÃÂù ÃÂûÃÂøÃÂüÃÂÃÂÃÂþÃÂñÃÂûÃÂðÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂýÃÂÃÂÃÂù ÃÂûÃÂõÃÂùÃÂúÃÂþÃÂ÷ ÃÂÿÃÂÃÂÃÂõÃÂôÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂðÃÂòÃÂûÃÂÃÂÃÂõÃÂàÃÂÃÂÃÂþÃÂñÃÂþÃÂù ÃÂ÷ÃÂðÃÂñÃÂþÃÂûÃÂõÃÂòÃÂðÃÂýÃÂøÃÂõ, ÃÂúÃÂþÃÂÃÂÃÂþÃÂÃÂÃÂþÃÂõ ÃÂò ÃÂýÃÂõÃÂúÃÂþÃÂÃÂÃÂþÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂàÃÂÃÂÃÂûÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂðÃÂÃÂÃÂàÃÂûÃÂõÃÂóÃÂúÃÂþ ÃÂÿÃÂþÃÂôÃÂôÃÂðÃÂõÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂàÃÂûÃÂõÃÂÃÂÃÂõÃÂýÃÂøÃÂÃÂ. ÃÂçÃÂÃÂÃÂþÃÂñÃÂàÃÂÿÃÂÃÂÃÂõÃÂôÃÂþÃÂÃÂÃÂòÃÂÃÂÃÂðÃÂÃÂÃÂøÃÂÃÂÃÂàÃÂñÃÂþÃÂûÃÂõÃÂ÷ÃÂýÃÂÃÂ, ÃÂýÃÂõÃÂþÃÂñÃÂÃÂÃÂþÃÂôÃÂøÃÂü ÃÂ÷ÃÂôÃÂþÃÂÃÂÃÂþÃÂòÃÂÃÂÃÂù ÃÂþÃÂñÃÂÃÂÃÂðÃÂ÷ ÃÂöÃÂøÃÂ÷ÃÂýÃÂø, ÃÂÃÂÃÂñÃÂðÃÂûÃÂðÃÂýÃÂÃÂÃÂøÃÂÃÂÃÂþÃÂòÃÂðÃÂýÃÂýÃÂþÃÂõ ÃÂÿÃÂøÃÂÃÂÃÂðÃÂýÃÂøÃÂõ, ÃÂ÷ÃÂðÃÂýÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂøÃÂàÃÂÃÂÃÂÿÃÂþÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂþÃÂü, ÃÂÃÂÃÂõÃÂóÃÂÃÂÃÂûÃÂÃÂÃÂÃÂÃÂýÃÂþÃÂõ ÃÂÿÃÂÃÂÃÂþÃÂÃÂÃÂþÃÂöÃÂôÃÂõÃÂýÃÂøÃÂõ ÃÂÿÃÂÃÂÃÂþÃÂÃÂÃÂøÃÂûÃÂðÃÂúÃÂÃÂÃÂøÃÂÃÂÃÂõÃÂÃÂÃÂúÃÂþÃÂóÃÂþ ÃÂüÃÂõÃÂôÃÂøÃÂÃÂÃÂøÃÂýÃÂÃÂÃÂúÃÂþÃÂóÃÂþ ÃÂþÃÂñÃÂÃÂÃÂûÃÂõÃÂôÃÂþÃÂòÃÂðÃÂýÃÂøÃÂÃÂ.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *